概念
当某些细胞内外因素使细胞内质网生理功能发生紊乱（e.g. 钙稳态失衡，未折叠及错误折叠的蛋白质超量积累），细胞会激活一些相关信号通路，引发内质网应激 (ER stress, ERS)，来应对条件的变化和恢复内质网良好的蛋白质折叠环境
根据通路的不同，ERS 可分为以下三种反应
- UPR 未折叠蛋白质应答反应
- EOR 内质网超负荷反应
- SREBP 固醇调节级联反应
- 实在没得救了，可启动细胞凋亡程序
ERS 是细胞的一种自我保护的机制，也是一套完整的质量监控机制，帮助内质网中蛋白质的折叠与修饰
UPR 未折叠蛋白应答反应
哺乳动物有三种 ER 跨膜蛋白参与 UPR 并起感受器作用，分别为
- IRE1 需肌醇酶
- PKRK 样内质网激酶
- ATF6 转录激活因子 6
这些转录因子正常状态下与调控蛋白BiP/GRP78结合，未折叠蛋白质超量时，感受蛋白解离，引发如下三条平行的信号转导通路
- IRE1 介导 mRNA 的剪接，诱导调控蛋白 1 产生
- PERK 对翻译起始因子进行磷酸化，减少进入 ER 的蛋白质，同时选择性翻译调控蛋白 2
- ATF6 调控调控蛋白 3 的降解
三条通路均增加 ER 的蛋白折叠能力
SREBP 固醇级联调控反应
当膜上的胆固醇水平升高时，SREBP (固醇调控元件结合蛋白) 和 SCAP 结合，抑制胆固醇的合成
当膜上的胆固醇水平降低时，SREBP 与 SCAP 结合，一直胆固醇的合成
当膜上的胆固醇水平过高时，SREBP-SCAP 复合物被转运至高尔基体进行酶切，成为活性因子易位至胞核激活靶基因的转录