简介
Ras-MAPK 通路绝对是重难点中的重难点。
通过 Ras 蛋白与酶联受体的作用引发 MAP 磷酸化级联反应，信号从细胞膜表面，通过一系列蛋白的磷酸化，最终传进细胞核。
几乎所有 RTKs 和细胞因子受体都能介导 Ras-MAP 激酶信号通路。
通路组分
Ras-MAP 通路的组分较多，需要结合各个名称的全称理解其功能与特点：
| 名称 | 英文、全称 | 功能 |
|---|---|---|
| RTK | 受体酪氨酸激酶，receptor tyrosine kinase | 受体 |
| Grb2 | NA | 接头蛋白 |
| Sos | sons of sevenless | Ras - GEF |
| Ras | 鼠肉瘤基因，rat sarcoma | 单体 G 蛋白，一类原癌基因 |
| MAP | 丝裂原活化蛋白，Mitogen-Activated Protein | 磷酸化传递体 |
通路传导过程
RTK 的激活
RTK 被激活，招募接头蛋白准备活化 Ras：
- 信号分子与 RTK 结合，引发 RTK 的二聚化，拉近的两个 monomer 因此可以发生反应。
- 二聚化的 RTK monomer的胞内段间发生自磷酸化，磷酸化位点为接头蛋白的募集提供了位点。
- 接头蛋白，以 Grb2 为例，通过 SH2 结构域结合到 RTK 的磷酸化位点，其上的两个 SH3 位可以进一步招募 Ras-GEF
Ras 的激活
Ras-GEF 被接头蛋白招募，进而帮助 Ras 将 GDP 置换为 GTP
- Ras-GEF，以 Sos 为例，上的 proline-rich region 结合到 Grb2 的 SH3 结构域，进而被招募。正确定位的 Sos 可以与 Ras 互作。
- Sos 的 Ras-GEF 结构域催化 Ras 将 GDP 置换为 GTP，进而活化 Ras。
MAP 磷酸化级联反应
以活化的 Ras 为起点，依次发生的磷酸化级联反应
- 活化的 Ras（Ras-GTP）激活 MAPKKK
- MAPKKK 磷酸化 MAPKK
- MAPKK 磷酸化 MAPK
- MAPK 磷酸化靶蛋白，即效应蛋白
注意，MAPK 更类似与一个统称，在不同通路中发挥类似功能的成员都可以被视作 MAPKKK, MAPKK et. al. 通过支架蛋白，不同组分间的 MAPKKK etc. 可以独立运行，避免不必要的 cross-talk
为什么需要MAP 级联？
研究证明 Ras 蛋白的活化时间相当短暂，通过MAP 磷酸化级联，可以很大程度扩大信号，并通过磷酸化阻止蛋白降解，延长信号时间
信号终止
Ras 信号有若干方法进行终止：
- Ras 自身的 GTP 活性1
- 磷酸酶
- MAPK 的反馈抑制
前述 Ras 全称为 Rat Sarcoma，即一个原癌基因。没错，Ras 的持续激活将直接导致 MAP 磷酸化级联的持续激活，进而简介导致有丝分裂持续激活，引发癌症。
Ras 是人类鉴定的第一个原癌基因
Footnotes
-
在没有 GAP 时，Ras 等 G 蛋白也可以水解 GTP，尽管会更慢 ↩